Relaps/Refrakter ALL ve NHL Hastalarıyla İlk Türk Akademik Klinik Çalışması için CD19- İfade Eden B-Hücrelerini Hedefleyen CAR-T Hücrelerinin (ISIKOK-19) Etkinlik ve Güvenlik Analizinin Klinik Öncesi Değerlendirmesi

Online Makale

Online Hizmetlere Toplu Bakış Online Kayıt ve Konaklama Online Bilimsel Program Dernekler İçin... Referanslarımız Telefon ve e-posta Desteği Bildiri özeti nedir? Bildiri özeti nasıl hazırlanır? Bildiri özeti örnekleri Kabul mektubu örnekleri

Turkish Journal of Hematology

Relaps/Refrakter ALL ve NHL Hastalarıyla İlk Türk Akademik Klinik Çalışması için CD19- İfade Eden B-Hücrelerini Hedefleyen CAR-T Hücrelerinin (ISIKOK-19) Etkinlik ve Güvenlik Analizinin Klinik Öncesi Değerlendirmesi [Turk J Hematol]

Turk J Hematol. 2020; 37(4): 234-247 | DOI: 10.4274/tjh.galenos.2020.2020.0070

Relaps/Refrakter ALL ve NHL Hastalarıyla İlk Türk Akademik Klinik Çalışması için CD19- İfade Eden B-Hücrelerini Hedefleyen CAR-T Hücrelerinin (ISIKOK-19) Etkinlik ve Güvenlik Analizinin Klinik Öncesi Değerlendirmesi

Cihan Taştan¹, Derya Dilek Kançağı¹, Raife Dilek Turan¹, Bulut Yurtsever¹, Didem Çakırsoy¹, Selen Abanuz¹, Muhammet Yılancı¹, Utku Seyis¹, Samed Özer², Selin Mert³, Cavit Kerem Kayhan⁴, Fatma Tokat⁵, Merve Açıkel Elmas⁶, Selçuk Birdoğan⁷, Serap Arbak⁶, Koray Yalçın⁸, Aslıhan Sezgin⁹, Ebru Kızılkılıç⁹, Cansu Hemşinlioğlu¹, Ümit İnce⁵, Siret Ratip¹⁰, Ercüment Ovalı¹
¹Acıbadem Labcell Cellular Therapy Laboratory, İstanbul, Turkey
²Acıbadem Mehmet Ali Aydınlar University, Animal Application and Research Center, İstanbul, Turkey
³Boğaziçi University, Center of Life Sciences and Technologies, İstanbul, Turkey
⁴Acıbadem Maslak Hospital, Pathology Laboratory, İstanbul, Turkey
⁵Acıbadem Mehmet Ali Aydınlar University Faculty of Medicine, Department of Pathology, İstanbul, Turkey
⁶Acıbadem Mehmet Ali Aydınlar University Faculty of Medicine, Department of Histology and Embryology, İstanbul, Turkey
⁷Acıbadem Mehmet Ali Aydınlar University, Electron Microscopy Laboratory, İstanbul, Turkey
⁸Acıbadem Labcell Cellular Therapy Laboratory, İstanbul, Turkey; Medical Park Göztepe Hospital, Pediatric Hematopoetic Stem Cell Transplantation Unit, İstanbul, Turkey
⁹Acıbadem Altunizade Hospital, İstanbul, Turkey
¹⁰Acıbadem Mehmet Ali Aydınlar University Faculty of Medicine, Department of Hematology, İstanbul, Turkey

Amaç: Relaps/refrakter CD19-pozitif B-hücreli akut lenfoblastik lösemi (ALL) ve Hodgkin dışı lenfoma (NHL), hematolojik kanserlerle ilgili çalışmaların odak noktasıdır. Bu malignitelerin tedavisi, daha güvenilir ve iyi tolere edilen terapötik yaklaşımlar olan, yeni gen terapisi ve moleküler biyoloji tekniklerinin geliştirilmesi ile son zamanlarda dönüşüm geçirmiştir. CD19 antijeni, bu hematolojik kanserlerde en çok çalışılan terapötik hedeftir. Bu çalışma, Türkiye’de relaps/refrakter ALL ve NHL hastalarında, ilk akademik klinik deneme için kullanılması amacıyla, CD19 eksprese eden B hücrelerini hedefleyen CAR-T (ISIKOK-19) hücrelerinin klinik sınıf üretimi, kalite kontrolü ve in vivo etkinlik süreçlerinin sonuçlarını bildirmektedir.
Gereç ve Yöntem: Bu çalışmada, insan T-lenfositleri (CAR-T) üzerinde kesilmiş EGFR (EGFRt) formu ile birlikte kimerik bir antijen reseptörü (CAR) olarak CD8-CD28-CD3ζ sekansı ile konjuge CD19 antijene özgü antikor başını (FMC63) eksprese eden bir lentiviral vektör kullandık.Hem sağlıklı donörlerin hem de ALL/NHL hastalarının periferal kan mononükleer hücrelerinden üretilen CAR-T (ISIKOK-19) hücrelerinin etkinliğini ve güvenliğini klinik öncesi olarak değerlendirdik.
Bulgular: CAR-T hücre üretiminin maliyetini düşürmek için sinyal molekülü TBK1/IKKƐ’nın bir inhibitörü olan BX-795 kullanarak T-hücrelerinde CAR lentivirüs transdüksiyon etkinliğinin önemli ölçüde arttığını gösterdik. Ek olarak, ISIKOK-19 CAR-T hücrelerinin, NOD/SCID farelerinde özellikle bir CD19 + Blenfosit kanser modeli olan RAJI hücrelerine karşı önemli ölçüde ve yüksek seviyede sitotoksisite gösterdiğini değerlendirdik.
Sonuç: Bu çalışma, Türkiye’de relaps/refrakter ALL ve NHL hastalarında CD19 eksprese eden B-hücrelerini hedefleyen CAR-T hücrelerinin ilk akademik klinik çalışması olarak ISIKOK-19 hücrelerinin klinik sınıf üretimi, kalite kontrolü ve in vivo etkinlik süreçlerinin sonuçlarını bildirmektedir.

Anahtar Kelimeler: Kimerik antijen reseptörü, CD19, CAR-T, immünoterapi

Preclinical Assessment of Efficacy and Safety Analysis of CAR-T Cells (ISIKOK-19) Targeting CD19-Expressing B-Cells for the First Turkish Academic Clinical Trial with Relapsed/Refractory ALL and NHL Patients

Cihan Taştan¹, Derya Dilek Kançağı¹, Raife Dilek Turan¹, Bulut Yurtsever¹, Didem Çakırsoy¹, Selen Abanuz¹, Muhammet Yılancı¹, Utku Seyis¹, Samed Özer², Selin Mert³, Cavit Kerem Kayhan⁴, Fatma Tokat⁵, Merve Açıkel Elmas⁶, Selçuk Birdoğan⁷, Serap Arbak⁶, Koray Yalçın⁸, Aslıhan Sezgin⁹, Ebru Kızılkılıç⁹, Cansu Hemşinlioğlu¹, Ümit İnce⁵, Siret Ratip¹⁰, Ercüment Ovalı¹
¹Acıbadem Labcell Cellular Therapy Laboratory, İstanbul, Turkey
²Acıbadem Mehmet Ali Aydınlar University, Animal Application and Research Center, İstanbul, Turkey
³Boğaziçi University, Center of Life Sciences and Technologies, İstanbul, Turkey
⁴Acıbadem Maslak Hospital, Pathology Laboratory, İstanbul, Turkey
⁵Acıbadem Mehmet Ali Aydınlar University Faculty of Medicine, Department of Pathology, İstanbul, Turkey
⁶Acıbadem Mehmet Ali Aydınlar University Faculty of Medicine, Department of Histology and Embryology, İstanbul, Turkey
⁷Acıbadem Mehmet Ali Aydınlar University, Electron Microscopy Laboratory, İstanbul, Turkey
⁸Acıbadem Labcell Cellular Therapy Laboratory, İstanbul, Turkey; Medical Park Göztepe Hospital, Pediatric Hematopoetic Stem Cell Transplantation Unit, İstanbul, Turkey
⁹Acıbadem Altunizade Hospital, İstanbul, Turkey
¹⁰Acıbadem Mehmet Ali Aydınlar University Faculty of Medicine, Department of Hematology, İstanbul, Turkey

Objective: Relapsed and refractory CD19-positive B-cell acute lymphoblastic leukemia (ALL) and non-Hodgkin lymphoma (NHL) are the focus of studies on hematological cancers. Treatment of these malignancies has undergone recent transformation with the development of new gene therapy and molecular biology techniques, which are safer and well-tolerated therapeutic approaches. The CD19 antigen is the most studied therapeutic target in these hematological cancers. This study reports the results of clinical-grade production, quality control, and in vivo efficacy processes of ISIKOK-19 cells as the first academic clinical trial of CAR-T cells targeting CD19-expressing B cells in relapsed/refractory ALL and NHL patients in Turkey.
Materials and Methods: We used a lentiviral vector encoding the CD19 antigen-specific antibody head (FMC63) conjugated with the CD8-CD28-CD3ζ sequence as a chimeric antigen receptor (CAR) along with a truncated form of EGFR (EGFRt) on human T-lymphocytes (CAR-T). We preclinically assessed the efficacy and safety of the manufactured CAR-T cells, namely ISIKOK-19, from both healthy donors’ and ALL/NHL patients’ peripheral blood mononuclear cells.
Results: We showed significant enhancement of CAR lentivirus transduction efficacy in T-cells using BX-795, an inhibitor of the signaling molecule TBK1/IKKƐ, in order to cut the cost of CAR-T cell production. In addition, ISIKOK-19 cells demonstrated a significantly high level of cytotoxicity specifically against a CD19+ B-lymphocyte cancer model, RAJI cells, in NOD/SCID mice.
Conclusion: This is the first report of preclinical assessment of efficacy and safety analysis of CAR-T cells (ISIKOK-19) targeting CD19-expressing B cells in relapsed/refractory ALL and NHL patients in Turkey.

Keywords: Chimeric antigen receptor, CD19, CAR-T, Immunotherapy

Cihan Taştan, Derya Dilek Kançağı, Raife Dilek Turan, Bulut Yurtsever, Didem Çakırsoy, Selen Abanuz, Muhammet Yılancı, Utku Seyis, Samed Özer, Selin Mert, Cavit Kerem Kayhan, Fatma Tokat, Merve Açıkel Elmas, Selçuk Birdoğan, Serap Arbak, Koray Yalçın, Aslıhan Sezgin, Ebru Kızılkılıç, Cansu Hemşinlioğlu, Ümit İnce, Siret Ratip, Ercüment Ovalı. Preclinical Assessment of Efficacy and Safety Analysis of CAR-T Cells (ISIKOK-19) Targeting CD19-Expressing B-Cells for the First Turkish Academic Clinical Trial with Relapsed/Refractory ALL and NHL Patients. Turk J Hematol. 2020; 37(4): 234-247

Sorumlu Yazar: Cihan Taştan, Türkiye

ARAÇLAR

Tam Metin PDF

Yazdır

Alıntıyı İndir

RIS

EndNote

BibTex

Medlars

Procite

Reference Manager

E-Postala

Paylaş

Yazara e-posta gönder

Benzer makaleler

PubMed

Google Scholar